Penyusun : Ilham Hariaji
SEJARAH
Tiazid
merupakan salah satu golongan diuretik, penggunaan nya sangat luas terutama
pada kasus hipertensi derajat 1, dimana merupakan obat pilihan utama pada
penanganan hipertensi derajat 1. Dalam sejarahnya tiazid disintesis dalam
rangka mengahambat enzim karbonik anhidrase komposisi yang telah terbentuk
setelah pemebrian obat ini mengandung ion klorida yang berfek langsung pada
transport Na+ dan Cl- di tubuli ginjal.
FARMAKODINAMIK
Diuretik tiazid bekerja menghambat
simporter Na+, Cl- di hulu tubulus distal. Sistem transport ini dalam keadaan
normal berfungsi membawa Na+ dan Cl- dari lumen ke dalam sel epitel tubulus.
Na+ selanjutnya dipompakan keluar tubulus dan di tukar dengan K+, sedangkan Cl-
dikeluarkan melalui kanal klorida. Efek farmakodinamik tiazid yang utama ialah
meningkatkan ekskresi natrium, klorida dan sejumlah air. Efek natriuresis dan kloruresis
ini disebabkan oleh penghambatan mekanisme reabsorpsi elektrolit pada hulu
tubuli distal (early distal tubule). Laju ekskresi Na+ maksimal yang ditimbulkan oleh tiazid relatif
lebih rendah dibandingkan dengan apa yang di capai oleh beberapa diuretik lain,
hal ini disebabkan 90% Na+ dalam
cairan filtrate telah direabsorpsi lebih dahulu sebelum ia mencapai tempat
kerja tiazid.
Derivat tiazid memperlihatkan efek
penghambatan karbonik anhidrase dengan potensi yang berbeda-beda. Zat yang
aktif sebagai penghambat karbonik anhidrase, dalam dosis yang mencukupi,
memperlihatkan efek sama seperti asetazolamid dalam ekskresi bikarbonat (lihat
efek asetazolamid). Agaknya efek penghambatan karbonik anhidrase ini tidak
berarti secara klinis. Efek penghambatan enzim karbonik anhidrase diluar ginjal
praktis tidak terlihat karena tiazid tidak ditimbun di sel lain.
Pada
pasien hipertensi, tiazid menurunkan tekanan darah bukan saja karena efek
diuretik nya, tetapi juga karena efek langsung terhadap arteriol sehingga
terjadi vasodilatasi.
Pada pasien diabetes insipidus, tiazid justru mengurangi diuresis. Efek ini
kita jumpai baik pada diabetes insipidus nefrogen, maupun yang disebabkan oleh
kerusakan hipofisis posterior. Efek yang tampaknya parados ini diduga
berdasarkan pengurangan volume plasma yang diikuti oleh penurunan laju filtrasi
glomerulus sehingga meningkatkan reabsorpsi Na dan air di tubulus proksimal.
Akibatnya jumlah air dan Na yang melewati segmen distal berkurang sehingga
volume maksimum urine yang encer juga berkurang. Hasil akhirnya adalah
pengurangan poliuria secara signifikan.
FUNGSI
GINJAL. Tiazid
dapat mengurangi kecepatan filtrasi glomerulus, terutama bila diberikan secara
intravena. Efek ini mungkin disebabkan oleh pengurangan aliran darah ginjal.
Namun berkurangnya filtrasi ini sedikit sekali pengaruhnya terhadap efek
diuretik tiazid, dan hanya mempunyai arti klinis bila fungsi ginjal memang
sudah kurang. Seperti kebanyakan asam organik lain, tiazid disekresi secara
aktif oleh tubuli ginjal bagian proksimal. Sekresi ini dapat berkurang dengan
adanya antagonis kompetitif misalnya probenesid.
Dalam keadaan tertentu, probenesid dapat menghambat efek diuresis tiazid; hal
ini menandakan bahwa untuk menimbulkan efek diuresis tiazid harus ada didalam
cairan tubuli.
Efek kaliuresis disebabkan oleh
bertambahnya natriuresis dan pertukaran antara Na+ dan K+
yang menjadi lebih aktif pada tubuli distal. Harus diingat bahwa pada pasien
dengan edema pertukaran Na+ dengan K+ menjadi lebih aktif
karena sekresi aldosteron bertambah.
ASAM
URAT. Tiazid
dapat meningkatkan kadar asam urat darah dengan kemungkinan 2 mekanisme: (1)
tiazid meninggikan reabsorpsi asam urat di tubuli proksimal: (2) tiazid mungkin
sekali menghambat ekskresi asam urat oleh tubuli. Peninggian kadar asam urat
ini kurang begitu berarti karena insidens serangan akut gout terutama berhubungan
denagan kadar asam urat dalam plasma sebelum pengobatan dengan tiazid.
Berbeda dengan diuretik lain, tiazid
menurunkan ekskresi kalsium sampai 40% karena tiazid tidak dapat menghambat
reabsorpsi kalsium oleh sel tubuli distal. Hal ini dapat meningkatkan kadar
kalsium darah dan terbukti dapat menurunkan
insiden fraktur pada osteoporosis.
CAIRAN
EKSTRASEL. Tiazid
dapat meninggikan ekskresi ion K+ terutama pada pemberian jangka
pendek, dan mungkin efek ini menjadi kecil bila penggunaannya berlangsung dalam
jangka panjang. Ekskresi natrium yang berlebihan tanpa disertai jumlah air yang
sebanding, dapat menyebabkan hiponatremia dan hipokloremia, terutama bila
pasien tersebut mendapat diet rendah garam. Namun demikian secara keseluruhan
golongan tiazid cenderung menimbulkan gangguan komposisi cairan ekstrasel yang
lebih ringan dibandingkan dengan diuretic kuat, karena intensitas dieresis yang
ditimbulkan nya relatif lebih rendah. Ekskresi Mg++ meningkat,
sehingga dapat menyebabkan hipomagnesemia.
Ekskresi yodida dan bromida secara
kualitatif sama dengan ekskresi klorida. Diuretik yang menyebabkan kloluresis juga
akan meningkatkan ekskresi kedua ion halogen yang lain. Dengan demikian semua
obat yang bersifat kloluresis dapat digunakan untuk menanggulangi keracunan
bromida. Selain itu, penggunaan diuretik yang berkepanjangan dapat meningkatkan
ekskresi yodida dengan akibat dapat terjadinya deplesi yodida ringan.
FARMAKOKINETIK
Absorpsi tiazid melalui saluran
cerna baik sekali. Umum nya efek obat tampak setelah satu jam. Klorotiazid di
distribusi ke seluruh ruang ekstrasel dan dapat melewati sawar uri, tetapi obat
ini hanya ditimbun di jaringan ginjal saja. Dengan suatu proses aktif, tiazid
diekskresi oleh sel tubuli proksimal kedalam cairan tubuli. Jadi klirens ginjal
obat ini besar sekali, biasanya dalam 3-6 jam sudah diekskresi dari badan.
Bendroflumetiazid, politiazid, dan klortalidon mempunyai masa kerja yang lebih
panjang karena ekskresinya lebih lambat.
Klorotiazid dalam badan tidak mengalami perubahan
metabolik, sedang politiazid sebagian di metabolisme dalam badan.
EFEK
SAMPING
Efek
samping tiazid berkaitan dengan kadar plasma. Obat ini mulai di gunakan sejak
tahun 1950 dengan dosis 200 mg/hari dengan tujuan mendapatkan efek diuresis.
Akibat nya, dosis tinggi ini menimbulkan berbagai efek samping. Uji klinik yang
lebih baru membuktikan bahwa dosis
rendah (12,5-25 mg HCT) lebih efektif menurunkan tekanan darah dan mengurangi
resiko kardiovaskular. Efek samping diuretik tazid antara lain:
1) Gangguan elektrolit
meliputi hipokalemia, hipovolemia, hiponatremia, hipokloremia, hipomagnesemia..
2) Gejala insufisiensi
ginjal dapat diperberat oleh tiazid, mungkin tiazid langsung mengurangi
aliran darah ginjal.
3) Hiperkalsemia.
Tendensi hiperkalsemia pada pemberian tiazid jangka panjang merupakan efek
samping yang menguntungkan terutama untuk orang tua dengan resiko osteoporosis,
karena dapat mengurangi risiko fraktur.
4) Hiperurisemia.
Diuretik tiazid dapat meningkatkan kadar asam urat darah karena efeknya dapat
menghambat sekresi dan meningkatkan reabsorpsi asam urat.
5) Tiazid menurunkan
toleransi glukosa dan mengurangi
efektivitas obat hipoglikemik oral. Ada 3 faktor yang menyebabkan hal ini
dan telah dapat dibuktikan pada tikus yaitu kurangnya sekresi insulin terhadap
peninggian kadar glukosa plasma,
meningkatnya glikogenolisis, dan berkurangnya glikogenesis.
6) Tiazid dapat menyebabkan peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida plasma
dengan mekanisme yang tidak diketahui.
7) Gangguan fungsi
seksual kadang-kadang dapat terjadi akibat pemakaian diuretik. Mekanisme
efek samping ini tidak diketahui dengan jelas.
INTERAKSI
Indometasin
dan AINS lain dapat mengurangi efek diuretic tiazid karena kedua obat ini
menghambat sintesis prostaglandin vasolidator di ginjal, sehingga menurunkan
aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus.
Probenesid
menghambat sekresi tiazid kedalam lumen
tubulus. Akibatnya efektivitas tiazid berkurang. Hipokalkemia yang terjadi
akibat pemberian tiazid dapat meningkatkan resiko aritmia oleh digitalis dan
obat-obat anti aritmia, sehingga pemantauan kadar kalium sangat penting pada
pasien yang juga mendapat digitalis atau anti aritmia. Kehilangan kalium lebih
lanjut misalnya pada keadaan diare, muntah-muntah atau anoreksia harus segera
ditasi karena dapat memperbesar bahaya intoksikasi digitalis.
Kombinasi
tetap tiazid dengan KCl tidak digunakan lagi karena menimbulkan iritasi local
di usus halus. Tiazid menghambat ekskresi litium sehingga kadar litium dalam
darah dapat meningkat.
INDIKASI
Hipertensi. Tiazid merupakan salah satu obat
penting pada pengobatan hipertensi, baik sebagai obat tunggal atau dalam
kombinasi dengan obat hipertensi lain. Selain sebagai diuretik, tiazid
memberikan efek anti hipertensi berdasarkan efek penurunan resistensi pembuluh
darah.
Gagal
jantung. Tiazid
merupakan diuretik terpilih untuk pengobatan edema akibat gagal jantung ringan
sampai sedang. Ada baik nya dikombinasi dengan diuretik hemat kalium pada
pasien yang juga mendapat pengobatan digitalis untuk mencegah timbulnya
hipokalemia yang memudahkan terjadinya intoksikasi digitalis. Hasil yang baik
juga di dapat pada pengobatan tiazid untuk edema akibat penyakit hati dan
ginjal kronis. Pemberian tiazid pada pasien
gagal jantung atau hipertensi yang disertai gangguan fungsi ginjal harus
dilakukan dengan hati-hati sekali, karena obat ini dapat memperhebat gangguan
fungsi ginjal akibat penurunan kecepatan filtrasi glomerulus dan hilangnya
natrium, klorida dan kalium yang terlalu banyak.
Pengobatan
jangka panjang edema kronik.
Obat ini hendaknya diberikan dalam dosis yang cukup untuk mempertahankan berat
badan tanpa edema. Pasien jangan terlalu dibatasi makan garam.
Diabetes
insipidus.
Golongan tiazid juga digunakan untuk pengobatan diabetes insipidus terutama
yang bersifat nefrogenik. Untuk diabetes insipidus tipe sentral, tiazid masih
mempunyai manfaat, walaupun bukan merupakan obat pilihan.
Hiperkalsiuria. Pasien dengan batu kalsium pada
saluran kemih mendapat manfaat dari pengobatan tiazid, karena obat ini dapat
mengurangi ekskresi kalsium ke saluran kemih sehingga mengurangi resiko
pembentukan batu.
POSOLOGI
Sediaan
dan dosis golongan tiazid dapat dilihat pada Tabel 24-3.
Tabel
24-3. SEDIAAN DAN DOSIS TIAZID DAN SENYAWA SEJENIS
Obat
|
Sediaan
|
Dosis (mg/hari)
|
Lama kerja (jam)
|
Hidroklorotiazid(HCT)
|
Tablet
25 dan 50 mg
|
12,5-25
(HT); 25-100 (CHF)
|
6-12
|
Klorotiazid
|
Tablet
250 dan500 mg
|
250-1000
|
6-12
|
Hidroflumetazid
|
Tablet
50 mg
|
12,5-25
(HT); 25-200 (CHF)
|
12-24
|
Bendroflumetazid
|
Tablet2,5;5
dan 10 mg
|
1,25
(HT); 10 (CHF)
|
6-12
|
Politiazid
|
Tablet
1,2 dan 4 mg
|
1-4
(HT)
|
24-48
|
Benztiazid
|
Tablet
50 mg
|
50-200
|
18-24
|
Siklotiazid
|
Tablet
2 mg
|
1-2
|
6-24
|
Metiklotiazid
|
Tablet
2,5 dan 5 mg
|
2,5-10
|
24-72
|
Klortalidon
|
Tablet
25,50 dan 100 mg
|
12,5-50
|
48-72
|
Kuinetazon
|
Tablet
50 mg
|
50-200
|
24-36
|
Indapamid
|
Tablet
2,5 mg
|
1,25
(HT); 2,5-5 (CHF)
|
16-36
|
Metolazon
|
Tablet
5 mg, injeksi 10 mg
|
2,5-5
(HT); 5-20 (CHF)
|
HT:
hipertensi, CHF: gagal jantung kongesti
DAFTAR PUSTAKA
Nafrialdi.
Obat yang mempengaruhi metabolisme elektrolit dan konservasi air. Benzotiadiazid.
Farmakologi dan terapi, Edisi 5.2008. 393-396.
http://ec3.tokopedia.net/newimg/product-1/2014/11/11/227476/227476_a7400d40-698a-11e4-9663-7cd94908a8c2.jpg